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Cuaderno Nº 25  

La biotecnología y el desarrollo de nuevos fármacos
  Habitualmente, se usan de manera indistinta palabras como medicamento o fármaco. Sin embargo, su significado es diferente. Cuando se habla de medicamentos se hace referencia a una sustancia sola o asociada, destinada a su utilización en personas o animales, con propiedades para prevenir, tratar o aliviar enfermedades o dolencias.   
Los fármacos (principio activo de los medicamentos) pueden ser sustancias idénticas a las producidas por el organismo como por ejemplo la hormona insulina (obtenida por ingeniería genética) o sustancias químicas de síntesis que no existen en la naturaleza pero que tienen regiones análogas dentro de su estructura molecular que producen un cambio en la actividad celular.
El descubrimiento de la estructura del ADN (ver Cuaderno Nº 3, 32, 65) al principio de la década de 1950 hizo posible el desarrollo de nuevas técnicas que han desembocado en la producción de nuevas vacunas y fármacos, y muchos otros compuestos bioquímicos complejos que antes eran difíciles o imposibles de fabricar. Hoy existen más de 100 medicamentos y vacunas recombinantes de mayor eficacia, inocuidad y menor costo que los medicamentos tradicionales (ver Cuaderno Nº 21, 29, 49, 51, 71).

Etapas en el desarrollo de un fármaco


La primera fase en el desarrollo de un fármaco es el descubrimiento de un gen, o una familia de genes, que están íntimamente relacionados con el origen de una enfermedad determinada. Este conocimiento de estos genes permite identificar una diana específica, que será el objetivo al que se dirigirán las nuevas moléculas o fármacos que se van a desarrollar. El tiempo que consumen estas fases iniciales de desarrollo es variable y se estima que puede ser entre 2 y 10 años.
A partir de la diana claramente validada se identifica lo que se conoce como el compuesto líder, que puede ser una estructura química, un compuesto natural, un péptido o un anticuerpo que se une a la diana y tiene un efecto activador o inhibidor sobre ella.
El compuesto líder es el punto de partida para desarrollar masivamente moléculas relacionadas, hasta la obtención de una serie de candidatos sobre los que se trabaja en las fases preclínicas. Estos candidatos se obtienen por exploración o ensayo masivo (screening), analizando entre 10 mil y 100 mil moléculas más o menos relacionadas y próximas entre sí. Estas moléculas se obtienen, generalmente, mediante química combinatoria (producción simultánea de una colección de moléculas) o a partir de fuentes naturales. De éstas sólo pasan a los ensayos preclínicos unas 250.

Tras el descubrimiento de estas moléculas con posible acción terapéutica, se inicia un largo proceso cuyo objetivo final es la comercialización del nuevo medicamento. Este proceso, que suele durar varios años, comienza con la fase preclínica, que incluye una serie completa de estudios para:

conocer el perfil farmacocinético de los fármacos (cómo se distribuyen en el organismo, cómo se metabolizan, cómo se eliminan, etc.),
desarrollar moléculas potencialmente activas (farmacodinámica) 
estudios toxicológicos para garantizar la seguridad de los productos.

Esta fase requiere entre 3 y 5 años. De las 250 moléculas analizadas, sólo alrededor de cinco pasan a la fase de estudios clínicos. Así se completa el desarrollo preclínico de un nuevo principio activo.
Luego comienzan los ensayos clínicos en humanos, previa autorización de las autoridades sanitarias. El periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéutico se divide en cuatro fases que, en ocasiones, se pueden superponer (Ver cuaderno N° 71). Al finalizar los ensayos clínicos, las autoridades sanitarias evalúan la documentación del medicamento, antes de autorizar y aprobar su puesta en el mercado y su comercialización.

En resumen, el proceso de desarrollo de un fármaco, desde el descubrimiento de la molécula hasta la aprobación por las agencias reguladoras, dura al menos 15 años y tiene un costo medio de unos 650 millones de euros, de los que el 65% se emplea en investigación clínica. El resultado de este proceso es un medicamento que ha demostrado su seguridad, eficacia y calidad a través de los ensayos clínicos, correctamente identificado y con información apropiada, cuya comercialización ha sido autorizada por las autoridades sanitarias.
Actualmente, la biotecnología está proporcionando metodologías que permiten reducir los costos y acortar el tiempo necesario.

Contribución de la biotecnología al desarrollo de nuevos fármacos


La biotecnología permite un mejor conocimiento de los procesos biológicos y contribuye al descubrimiento de fármacos a través de una mayor diversidad y selectividad de compuestos y dianas terapéuticas, permitiendo que los procesos de obtención sean más seguros, baratos y eficaces.
El conocimiento del genoma humano, permite conocer la secuencia genómica completa de numerosos genes, así como sus alteraciones o variaciones de secuencia (mutaciones) en individuos enfermos. De esta forma, muchos genes y sus correspondientes proteínas fueron relacionadas con diferentes patologías, de manera que su inactivación permitiría el tratamiento de esa enfermedad.
Una vez validados dichos genes como dianas terapéuticas, se comienzan a buscar los compuestos líderes. Estos normalmente se realizan con compuestos orgánicos, mayoritariamente de origen sintético obtenidos por Química Combinatoria (QC), o con colecciones de productos aislados de la naturaleza.
Sin embargo, con la ayuda de la ingeniería genética se utilizan métodos de ensayo de compuestos en forma automatizada, a pequeña escala (miniaturizados) y de alto rendimiento (high-throughput screening, HTS o Análisis de alto rendimiento).
La evaluación biológica permite la identificación de compuestos activos in vitro, llamados modelos (hits), que una vez identificados conducen a la obtención de compuestos activos in vivo, no tóxicos y con buenas propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción, llamados precandidatos (leads). La modificación de esos precandidatos proporciona, finalmente, los candidatos a fármacos para ser ensayados en las diferentes fases clínicas.
Hasta los años ‘80, las moléculas bioactivas se descubrían accidentalmente, por análisis al azar (random screening) o por modificación de moléculas conocidas, principalmente productos naturales. Con el desarrollo de la biología molecular y celular en los años ’90, y la introducción de la informática, se comenzaron a utilizar otras herramientas de búsqueda.

El screening como fuente de fármacos

1.Productos naturales

Alrededor del 60% de las moléculas de pequeño tamaño aprobadas para su uso terapéutico en los últimos veinte años son productos naturales, o derivados de los mismos. A pesar de esto, el interés de muchas grandes compañías farmacéuticas por el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales comenzó a decaer en la década de los ‘90 por razones prácticas. En estos procesos, los extractos crudos se sometían a los ensayos y, en caso de evidencia de actividad, el extracto se fraccionaba y el compuesto causante de esa actividad se aislaba y caracterizaba mediante un proceso lento, ineficiente y muy laborioso. A estas dificultades se sumaban las derivadas de la propiedad intelectual de algunos compuestos aislados de fuentes naturales.
Cuando comenzó a incorporarse la automatización, la robótica y la computación al campo del descubrimiento de fármacos, la química llegó a ser el paso limitante, ya que el descubrimiento de fármacos se seguía haciendo a la manera tradicional no pudiendo suministrar suficiente número de compuestos que los nuevos sistemas de búsqueda requerían. Actualmente, se están buscando estrategias para aumentar el rendimiento en el aislamiento y producción de productos naturales. Una de ellas es la manipulación genética que permita su producción por organismos genéticamente modificados cultivables en el laboratorio.

2.Química combinatoria

La química o síntesis combinatoria es la producción simultánea de una colección de moléculas en lugar de una única, como se hacía tradicionalmente.
El objetivo primario era la preparación simultánea de todos los posibles compuestos (principalmente péptidos) de un determinado tamaño. En 1991 se publicaron los dos primeros artículos de química combinatoria, en los que se describe la síntesis de una colección (biblioteca, quimioteca) de varios millones de entidades químicas (péptidos) y su aplicación para identificar aquellas que interaccionaban con unas dianas determinadas.
A partir de este trabajo científico, las grandes compañías farmacéuticas adoptaron rápidamente esta técnica y crearon departamentos de química combinatoria, y propiciaron el nacimiento de pequeñas empresas basadas en este tipo de química.
Actualmente, se tiende a preparar colecciones menos numerosas, pero de mayor calidad y relevancia, por ejemplo, de unos 150 compuestos, con una pureza superior al 95% y con todos sus miembros caracterizados estructuralmente.

3.Análisis de alto rendimiento

 
El Análisis de alto rendimiento o High Throughput Screening (HTS), es un proceso en el que un elevado número de compuestos se analiza mediante un ensayo (denominado ensayo primario) que pone de manifiesto su capacidad de interaccionar con una diana farmacológica dada. Aquellos compuestos que resulten activos en el ensayo primario serán sometidos a posteriores estudios encaminados hacia su potencial farmacológico para el tratamiento de la enfermedad de interés. Con este tipo de técnica se pueden analizar entre 100 mil y 2 millones de compuestos, de los que sólo unos pocos podrán considerarse candidatos a fármacos y avanzarán en las fases posteriores del desarrollo farmacéutico.
La automatización de los ensayos mediante la robotización permite aumentar la velocidad del HTS, a la vez que libera al personal del laboratorio de realizar un trabajo muy tedioso. En la actualidad ha dejado de tener sentido la generación aleatoria de librerías de millones de compuestos y la tendencia es hacia la producción de otras menos numerosas, pero de mayor calidad, diversidad y relevancia.

Plantas y animales que producen fármacos

Con el advenimiento de las técnicas de ingeniería genética que permitieron obtener plantas y animales transgénicos surgió también la posibilidad de utilizar a estos organismos para la producción de proteínas recombinantes de interés farmacológico (ver Cuaderno 9 y 47).
Así, los animales pueden producir estas proteínas recombinantes en vez de hacerlo en biorreactores o fermentadores industriales utilizando bacterias. Así, en este caso, el nuevo biorreactor es un animal transgénico. La estrategia de utilizar animales de granja (ovejas, vacas, cerdos, cabras, gallinas, conejos, etc.) como fábricas de productos farmacológicos recombinantes se denominó “Granja farmacológica”.
Algunos de los animales desarrollados hasta la actualidad son: conejos que producen Interleukina-2  y α-Glucosidasa; cabras que producen el activador del plasminógeno tisular y Anti-trombina III; cerdos productores del Factor VIII humano y Proteína C;
Ovejas productoras de a1-antitripsina y Factor de coagulación IX y vacas productoras de lactoferrina y Hormona de crecimiento humano, insulina y hormona de crecimiento bovino. Se estima que, próximamente estarán en el mercado las proteínas farmacológicas provenientes de estos animales transgénicos.
 De la misma forma en que la biotecnología introduce ciertos genes en los vegetales para hacerlos tolerantes a herbicidas o resistentes a sequías y plagas, actualmente se está ensayando la modificación del genoma de algunas plantas para que produzcan ciertas proteínas de interés farmacológico. Las proteínas producidas en plantas transgénicas tienen aplicaciones nutricéuticas (arroz con vitamina A), de diagnóstico de laboratorio (avidita, tripsina), terapéuticas (insulina, hormona de crecimiento) y preventivas (antígeno de la hepatitis B).
Las principales ventajas que implica el uso de la biotecnología recombinante vegetal para producción de proteínas de aplicación en salud humana son:

Se trata de un sistema eucariótico de expresión capaz de procesar correctamente proteínas humanas.
Su costo de producción, frente a fermentadores o cultivos de células humanas, es aproximadamente diez veces menor.
El hecho de que no se haya descrito ningún patógeno compartido entre las plantas y el ser humano garantiza la ausencia de arrastre de patógenos en el proceso productivo que, como los virus o priones, tanto preocupan en otros sistemas.

Lo que se viene: la Farmacogenómica

La farmacogenómica es el estudio de cómo la herencia genética de una persona afecta a la respuesta de su organismo a un fármaco. Esta disciplina tiene en cuenta las características de las secuencias genómicas, mediante una visión integradora que incluiría interacciones entre dichos genes y tiene como objetivo crear fármacos a medida para cada paciente y adaptados a sus condiciones genéticas.
El medio ambiente, la dieta, estilo de vida y estado de salud, todo ello puede influir sobre la respuesta de una persona a un fármaco. Entender el funcionamiento genético se cree será la "llave" para crear drogas personalizadas con mayor eficacia y seguridad. Las compañías farmacéuticas y biotecnológicas están empleando cada día más la farmacogenómica en el desarrollo de fármacos, llevando a su utilización generalizada en la clínica en un futuro próximo.

En resumen, la biotecnología y las disciplinas emergentes relacionadas están cambiando totalmente las reglas que existían en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Así, la biotecnología permite definir nuevas dianas (genómica, proteómica), obtener nuevos compuestos (screening de productos naturales, química combinatoria), diseñar nuevas terapias (farmacogenómica), desarrollar compuestos más selectivos, llevar a cabo nuevos desarrollos preclínicos mediante ensayos más eficaces, menos costosos y más rápidos, producir a gran escala nuevas sustancias más seguras y no accesibles con las metodologías tradicionales (producción en animales y plantas transgénicas), utilizar nuevas y más poderosas herramientas de análisis (bioinformática) y utilizar biomoléculas a escala nanométrica con nuevas perspectivas en el diagnóstico y la terapéutica (biosensores, nanobiotecnología).
En el futuro, se espera que la automatización de los laboratorios aumente, y que el desarrollo de tecnologías a pequeña escala con bibliotecas de compuestos sea más  rápido y fiable.
 
 

Ver cuaderno anterior

 
 
 

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