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Cuaderno Nº 10  

El nacimiento de la empresa biotecnológica
  ¿Cuál es el trayecto que sigue un producto biotecnológico desde la idea hasta que llega al consumidor? Para que un producto biotecnológico llegue al consumidor, debe recorrer un largo camino que, generalmente, se origina en un laboratorio de investigación científica. Desde allí atraviesa numerosas etapas en un proceso que demanda inversión de tiempo y dinero, y del trabajo conjunto de científicos, técnicos y empresarios (ver Cuaderno Nº 31, Actividad 2). Además de planificar los procesos de producción, se deben tener en cuenta las normas de seguridad requeridas, tanto para la producción como para el producto, la protección de la innovación tecnológica, y consideraciones bioéticas y legales.

De la idea al proyecto biotecnológico

Generalmente, las ideas de emprendimientos biotecnológicos surgen en el ambiente científico. Sus actores, los científicos, suelen vincularse en Congresos donde presentan y discuten los resultados de sus investigaciones. Estos eventos sirven, en varias oportunidades, para relacionar también a los científicos con tecnólogos y empresarios, abriendo así las puertas para imaginar nuevos proyectos biotecnológicos o investigaciones.
Así, hace unos 30 años, dos científicos estadounidenses, Stanley Cohen y Herbert Boyer, se tomaron un recreo durante un Congreso científico y salieron a dar un paseo por las playas de Hawai. Instalados en una cafetería, conjeturaron acerca experimentos que utilizaban las enzimas de restricción (que cortan ADN) descubiertas hacía poco tiempo (ver Cuaderno Nº 30). Lo que comenzó como una charla de café, llevó al desarrollo del primer organismo recombinante (transgénico o genéticamente modificado; ver Cuaderno Nº 2). Junto con la investigadora Annie Chang consiguieron en 1973 ensamblar fragmentos de ADN viral y bacteriano cortados con la misma enzima de restricción, creando un plásmido recombinante que luego introdujeron en la bacteria Escherichia coli. Fue la receta de los primeros experimentos de ingeniería genética, que iba a convertirse en una de las bases de la industria por venir (ver Cuadernos Nº 4, 5, 13, 65, 67).
A partir de éste y otros experimentos, como la producción de anticuerpos monoclonales por fusiones celulares (ver Cuaderno Nº 98), sobrevino una gran conmoción en los centros de investigación. Ya no eran necesarias tediosas metodologías para obtener anticuerpos monoclonales, herramientas clave en la investigación científica, y los tratamientos y diagnóstico de enfermedades. En tiempos de horas se podían producir, dentro de bacterias, miligramos o gramos de proteínas humanas o de otras especies, con múltiples finalidades (ver Cuaderno Nº 49). Y este es solo un ejemplo de los tantos desarrollos científicos que se convirtieron en productos empresariales de aplicación en la población.

Continuando con la historia de Cohen y Boyer, unos meses después de publicar su experimento acerca de ADN recombinante y bacterias, el diario estadounidense The New York Times entrevistó a Herbert Boyer, quien explicó en qué consiste la Ingeniería Genética, e hipotetizó  sobre las posibles aplicaciones, incluyendo la producción de proteínas para uso terapéutico en humanos (como la insulina). Cuando la entrevista se publicó, un abogado de la Universidad donde trabajaba Boyer lo leyó, e inmediatamente se contactó con los científicos para asesorarlos e iniciar los trámites para reclamar una patente sobre el desarrollo.
Como consecuencia, en 1979 las Universidades de Stanford y California obtuvieron la patente, que les redituaría millones de dólares en los años subsiguientes. Así comenzó la historia de la industria biotecnológica. Paralelamente al éxito que representó este desarrollo científico, la producción industrial vino acompañada de discusiones acerca de la propiedad intelectual, y del derecho de una universidad o de una empresa a proteger sus desarrollos, sin perjudicar el avance y la aplicación de la investigación científica en el resto de la comunidad mundial.
Hoy en día, introducir genes en bacterias, generando microorganismos recombinantes (“transgénicos”), es un procedimiento de rutina para los científicos. Los genes introducidos podrían codificar para la producción de proteínas de interés terapéutico, vacunas, enzimas para el jabón de la ropa o la vajilla (ver Cuadernos Nº 29, 30, 36, 49, 54, 71, 73). Pero, hay diferencias entre hacer un experimento de laboratorio, y generar un producto a escala industrial que llegue a la gente.

Del proyecto biotecnológico al producto

Para que un proyecto biotecnológico pueda convertirse en un producto concreto, se necesitan entidades con una organización tal que permita respaldar proyectos de cinco o diez años, trabajando con científicos, abogados, contadores y funcionarios de sistemas de salud y entidades regulatorias (para aprobar, por ejemplo, un nuevo medicamento). Además, es necesaria la participación de financistas que aporten los fondos. La organización puede ser, por ejemplo, una empresa. Estas empresas emprenden “aventuras biotecnológicas” que generalmente conllevan cierto riesgo, pero que aportan grandes beneficios económicos cuando el producto prospera.
También los científicos universitarios generan sus propias empresas en colaboración con empresarios dispuestos a invertir en proyectos a mediano o largo plazo. Este tipo de visión innovadora en áreas como la biotecnología, requiere de una cultura y políticas de estado que las impulsen. 
Un ejemplo de esta interacción científico-empresario es la creación de Genentech, creada en 1976 por el científico Herbert Boyer y por el hombre de negocios Robert Swanson. Genentech fue una empresa biotecnológica emblemática durante los años ‘80. ¿Cuál fue el producto que convirtió a Genentech en el paradigma de empresa biotecnológica? La insulina humana recombinante (ver figura 1).
La insulina es utilizada para el tratamiento de determinados tipos de diabetes desde hace más de setenta años, pero hasta 1982 se la obtenía solamente a partir del páncreas de cerdos y bovinos.  Esta fuente era costosa y estaba acompañada del riesgo de transmisión de virus animales a los pacientes. La necesidad de una alternativa fue detectada, y así Genentech desarrolló para la empresa farmacéutica Eli Lilly, por primera vez en el mundo, insulina humana recombinante, producida en bacterias.


Figura 1. La primera molécula recombinante que llega al mercado: insulina humana.
A la izquierda, se observa un frasco de insulina recombinante humana (producida en bacterias que se observan de fondo), producida por Genentech para los laboratorios Ely Lilly. A la derecha, los científicos responsables del desarrollo: Stanley Cohen y Herbert Boyer.
Fuente: www.hhmi.orgwww.bact.wisc.edu y http://www.accessexcellence.org/RC/AB/BA/

La importancia de establecer vinculaciones para desarrollos biotecnológicos

Al igual que la insulina, la hormona de crecimiento humana en sus comienzos era purificada a partir de su fuente natural; en este caso la hipófisis de cadáveres humanos. En la Argentina esta tarea se llevaba a cabo en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (UBA). A comienzos de los años ‘80, se detectaron enfermedades del sistema nervioso en pacientes tratados con hormona de crecimiento extraída directamente de hipófisis (esta enfermedad se conocería como “de las vacas locas” en bovinos y como “nueva variante de Creutzfeldt Jacob” en humanos). Posteriormente se atribuyó la enfermedad a unas moléculas (priones) presentes en los extractos de hipófisis, y se prohibió el uso de la hormona obtenida de esta forma, tanto en Estados Unidos como en Argentina, y otros países.
En EE.UU., para no dejar sin tratamiento a los pacientes que recibían hormona de crecimiento, la FDA (Administración de Drogas y Alimentos, ente regulador) aceleró el proceso de autorización para utilizar la hormona de crecimiento humana recombinante, que estaba fabricando Genentech mediante ingeniería genética. Este caso ejemplifica la relevancia de un sistema científico ligado a la producción.
La hormona de crecimiento humana es el segundo biofármaco, es decir un fármaco producido por biotecnología. En Argentina fue imposible tomar una medida similar ya que no existían empresas ni desarrollos biotecnológicos de este tipo. Actualmente, la situación ha cambiado (ver Cuaderno Nº 47).

En 1987, la empresa Ely Lilly decidió, por cuestiones económicas, dejar de producir insulina en la Argentina y se retiró. Ante tan preocupante situación, el gobierno nacional decidió importar insulina, pero al mismo tiempo llamó a licitación para generar una empresa que produjera insulina localmente. Así se conformó la empresa Betasint (alianza de las firmas nacionales Beta y Sintyal), que tras ganar la licitación puso en marcha su planta industrial junto con investigadores del Instituto de Biología y Medicina Experimental, dependiente del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas).

Ejemplos de producción exitosa: medicamentos producidos por la Biotecnología

En el mercado existen alrededor de 90 fármacos producidos por biotecnología, y se estima que 70 millones de pacientes se han beneficiado de ellos. Además, existen cientos de compuestos nuevos que aún están en etapas de evaluación.
En la Tabla 1 se listan algunos de los medicamentos que actualmente se pueden comprar en las farmacias, y que han sido producidos mediante técnicas de ingeniería genética.

Tabla 1: Principales biofármacos en el mercado actual

Producto

Empresa

Indicación

Año Venta

Hemoderivados

* Kogenate (rFactorVIII)

 

Genentech/Miles

 

Hemofilia A

 

1992

Trombolíticos

* Activasa (rTPA)

* Reteplase (rTPA)

 

Genentech

Boehringer

 

Infarto Agudo Miocardio

Infarto Agudo Miocardio

 

1987

1996

Hormonas

* Humulin (rh Insulina)

* Nutropin (rh Insulina)

 

Eli Lilly

Genentech

 

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

>

 

1982

1994

Eritropoyetina (EPO)

* Epogen (rh EPO)

 

Amgen/J&J

 

Anemia

 

1989

Interferones

* Royeron A (rh IFN alfa 2ª)

* Intron A (rh IFN alfa 2b)

 

Roche

Schering Plough

 

Tricoleucemia

Varios y Tricoleucemia

 

1986

1986

Vacunas

* Recombivax HB (r HbsAg)

 

Merck & Co

 

Vacuna c/ Hepatitis B

 

1986

Factores

* Neupogen (rh G-CSF)

 

Amgen

 

Inmunodeficiencias

 

1991

Anticuerpos Monoclonales

* OKT3

* Herceptin

 

Ortho Biotech

Genentech

 

Evitar rechazo transplante

Cáncer de mama   

    metastásico

 

1986

1999

rh: humana recombinante; r: recombinante

El cambio de escala

Para lograr que los pacientes puedan usar los medicamentos producidos por la biotecnología, que los cultivos transgénicos lleguen a la mesa, o que los plásticos biodegradables compongan los envases de uso diario, se necesita producirlos a escala industrial. El cambio de escala es una de las dificultades más grandes cuando se deben producir varios productos biotecnológicos. Los procesos que ocurren en un tanque fermentador de 1 litro, como aquel donde el investigador desarrolla las bacterias para producir una proteína recombinante, poco tienen que ver con los que ocurren en tanques de mil o 10 mil litros, necesarios para satisfacer los requerimientos del mercado. Por ello, los biólogos moleculares debieron recurrir a los ingenieros o expertos en fermentaciones industriales para resolver este problema. La escala de producción está relacionada con la aplicación del producto. Por ejemplo, si se quieren producir anticuerpos para diagnóstico incorporando el gen en una línea celular que produce 50 mg por litro de cultivo por día, alcanza con 20 litros diarios para cubrir las necesidades del mercado (ver Cuaderno Nº98). Pero, en cambio, si el objetivo es producir anticuerpos para tratamientos oncológicos, se necesitan entre 20 mil y 50 mil litros diarios de cultivo de las células transgénicas. En este caso, el desafío más grande sería aumentar la capacidad de expresión de esas células, o cambiar de organismo para producir esos anticuerpos, tarea que recaería nuevamente en los biólogos moleculares.
Más aún, una vez que se resuelve el problema de la escala, los investigadores se encuentran con otra dificultad: purificar el producto, una de las etapas más costosas del proceso.

Algunas consideraciones éticas


Durante la década de 1970 los científicos desarrollaron la ingeniería genética. Esta poderosa tecnología hoy permite que se produzcan, por ejemplo, medicamentos de una manera más simple y precisa. Sin embargo, y apenas se alcanzaron los primeros éxitos, los mismos científicos comenzaron a inquietarse: ¿podrían crearse por ingeniería genética combinaciones de genes peligrosas para la salud o para el ambiente? Estaban preocupados y eran concientes que el tema debía ser discutido en profundidad antes de continuar con los experimentos. Para eso llamaron a una conferencia en 1975, la que se llevó a cabo en un centro de convenciones llamado Asilomar, en California. La reunión de Asilomar fue ejemplificadora, no sólo porque fijó las reglas de uso y bioseguridad de los organismos recombinantes o genéticamente modificados, sino también porque de la discusión participaron científicos, periodistas, médicos y abogados. Hoy la ingeniería genética está reglamentada en todos los países donde se la emplea, de modo de evitar las consecuencias indeseadas que podría ocasionar su uso indebido. Las reglas se basan en las conclusiones de la reunión de Asilomar, donde las modificaciones genéticas fueron clasificadas según sus riesgos potenciales. Así, hay experimentos que pueden hacerse en el laboratorio, otros requieren de determinadas y estrictas normas de seguridad, y otros están terminantemente prohibidos.
Los productos de la biotecnología, también se encuadran en estos reglamentos, asegurando que los procesos y los productos obtenidos sean seguros para el consumidor y el ambiente.

Normas para los diferentes productos


Los procesos de producción atienden ciertas normas que difieren según el producto que se elabore: medicamentos por un lado, alimentos por otro, etc. El producto, además, requiere de una evaluación exhaustiva que determine que es inocuo para la gente, los animales y/o el ambiente, y que tenga el efecto esperado. Dependiendo del producto, y del proceso para obtenerlo, las normas regulatorias cambian.
En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología médica (ANMAT) se encarga de registrar, controlar, fiscalizar y vigilar la sanidad y calidad de:
Medicamentos
Alimentos
Productos médicos
Cosméticos, de Higiene y Tocador
Domisanitarios
Reactivos de Diagnóstico
Suplementos Dietarios
Y todos aquellos que se consumen o utilizan en la medicina, alimentación y cosmética humana.

Para la reglamentación de los distintos productos, existen dentro del ANMAT institutos particulares. Por ejemplo.

el INAME (Instituto Nacional de Medicamentos) controla y fiscaliza la sanidad y la calidad de las drogas, productos químicos, reactivos, medicamentos, elementos de diagnóstico, productos de higiene, tocador, y cosmética humana.
el INAL (Instituto Nacional de Alimentos), controla y fiscaliza la sanidad y la calidad de los alimentos, incluyendo aditivos, colorantes, edulcorantes e ingredientes utilizados en la alimentación humana, como también de los suplementos dietarios, productos de uso doméstico y de los materiales en contacto con los alimentos.
la DEM (Dirección de Evaluación de Medicamentos) tiene a su cargo la evaluación clínica de los medicamentos.

Para que un producto farmacéutico llegue al mercado y al público, antes debe pasar por una serie de exhaustivos análisis, en su conjunto conocidos como Ensayos preclínicos y Ensayos clínicos. En una primera etapa de desarrollo, la nueva droga debe ser evaluada en animales modelo, para investigar cómo se distribuye en el organismo, y cuáles son sus efectos positivos y negativos. Si esta etapa se supera con éxito, comienzan los ensayos clínicos con personas voluntarias, que deben cumplir una serie estricta de requisitos para poder participar de los mismos. Dentro de los ensayos clínicos, se distinguen distintas fases (I, II, III) en las cuáles se evalúa la dosis óptima, la efectividad para el tratamiento de la enfermedad en estudio, y los efectos adversos o no deseados. En función de los resultados, la droga es aprobada o no para su uso como medicamento en seres humanos. 
En algunos casos el marco regulatorio es el mismo independientemente de la forma de obtención. Pero, en otros casos es diferente, como en la obtención de insulina en leche de vacas transgénicas, o el caso del maíz Bt.
Cuando de organismos transgénicos (OGM) se trata, en Argentina se requiere de su evaluación satisfactoria por distintas entidades públicas:

la CONABIA (Comisión Nacional de Biotecnología Agropecuaria) evalúa la inocuidad del OGM para el medio ambiente;
el SENASA (Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria) evalúa su inocuidad alimentaria,
la DNMA (Dirección Nacional de Mercados Agroalimentarios), evalúa el impacto que la comercialización del OGM en estudio tendrá sobre los mercados internos y externos (ver El Cuaderno Nº19).

Además, si el producto será usado como medicamento, también debe evaluarse mediante ensayos clínicos en el marco de la ANMAT, como se mencionó previamente.
De esta forma se garantiza que el producto llegue a la población de una manera correcta y aprovechable.
 
Propiedad intelectual y patente

Los productos biotecnológicos trajeron aparejado otro tema: la protección de la propiedad intelectual. ¿Qué es la Propiedad Intelectual?
La propiedad intelectual se divide en dos categorías:

la propiedad industrial que incluye las invenciones, patentes, marcas, dibujos y modelos industriales e indicaciones geográficas de origen;
el derecho de autor que abarca las obras literarias y artísticas, tales como las novelas, los poemas, las obras de teatro, las películas, las obras musicales, las obras de arte, los dibujos, pinturas, fotografías, esculturas, y los diseños arquitectónicos.
Y, ¿qué es una patente? Una patente de invención es un derecho exclusivo que el Estado otorga al inventor, a cambio de que éste brinde a la sociedad el fruto de su investigación. La solicitud de patente se publica a los 18 meses. Las enseñanzas técnicas derivadas de esa solicitud, pueden servir de base para que otras personas desarrollen perfeccionamientos sucesivos, contribuyendo a un mayor avance en el estado de la técnica. El inventor tiene derecho exclusivo sobre su invención por 20 años, durante los cuales él puede impedir que terceros exploten su invención. Pasado ese tiempo, la patente pasa a ser de dominio público, pudiendo cualquier persona hacer uso de la misma sin tener que abonar regalías al titular de la patente. A cambio del derecho que el patentamiento le da al inventor, éste debe publicar información sobre su invención, a fin de enriquecer el cuerpo total de conocimiento técnico del mundo, promoviendo una mayor creatividad e innovación en otras personas. Así pues, las patentes deberían proporcionar no sólo protección para el titular sino asimismo información e inspiración valiosa para las futuras generaciones de investigadores e inventores.
El tema de la propiedad intelectual es motivo de discusión en numerosos ámbitos.
Por un lado, es la herramienta que los inversores tienen para proteger la innovación tecnológica que están financiando, asegurándose obtener un rédito económico si la misma funciona. Hay que recordar que cuando se trata de productos biotecnológicos (y de innovaciones tecnológicas en general), aquellos que invierten dinero para solventar estos desarrollos corren grandes riesgos. Aún sin tener certeza que el producto vaya a funcionar, realizan grandes inversiones que recuperarán en plazos de tiempo extensos, y solventan etapas de regulación necesarias para evaluar el nuevo producto. La propiedad intelectual les asegura que, de tener éxito, toda la inversión realizada les proporcionará un rédito económico.
Por otro lado, si existe un abuso del derecho de propiedad intelectual, se corre el riesgo de que solo se convierta en una herramienta que trabe el desarrollo de la ciencia y la tecnología , en lugar de incentivarlo. En definitiva, es necesario tener normativas claras para que todas las partes se beneficien de los nuevos desarrollos tecnológicos.
 
 

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El Cuaderno N° 43:
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