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Cuaderno Nº 74  

Vacunas comestibles
  Vacunas sin pinchazos
Dicen los especialistas que después del agua potable, las vacunas son el método que más ha prevenido las enfermedades infecciosas. Las vacunas tradicionales son preparadas con el agente patógeno vivo, aletargado o muerto. El principio en que se basa la vacunación es que el agente patógeno modificado no provoque la enfermedad, pero estimule la respuesta inmunológica que dejará en “alerta” al sistema inmune en caso de que el agente extraño en su estado natural ingrese al organismo.
Se demostró que en muchos casos no es necesaria la presencia del microorganismo completo para la inmunización y que basta con introducir en el cuerpo alguna de las proteínas del agente extraño responsables de desencadenar la respuesta inmune. Entonces se comenzaron a utilizar técnicas para fabricar estas proteínas antigénicas, en lugar de proporcionar al cuerpo el agente patógeno entero (ver Cuaderno Nº 71).
En la década de 1980, con el desarrollo de la biotecnología, fue posible identificar y aislar del patógeno el fragmento de ADN que codifica para la proteína que desencadena la respuesta inmune. Una vez aislado el fragmento de ADN, se consiguió que un microorganismo no-patógeno produjera en el laboratorio la proteína correspondiente. La ventaja de este método es que se evita el contacto con el patógeno, incluso durante la producción de la vacuna.
Mediante este procedimiento, en 1986 surgió la primera vacuna recombinante contra la Hepatitis B, a través de la producción en levaduras de un antígeno del virus causante de esta enfermedad.  
En la actualidad, los científicos están agregando una nueva posibilidad para el diseño de vacunas: hacerlas comestibles! La idea de estas investigaciones en ingeniería genética que utilizan frutas o bacterias lácticas, es desarrollar una manzana, una banana o un yogurt que posea una única diferencia con los productos homólogos que se consumen habitualmente: la presencia de una proteína capaz de iniciar la respuesta inmune en el organismo.

Vacunas en plantas comestibles
De la misma forma en que la biotecnología introduce ciertos genes en los vegetales para hacerlos tolerantes a herbicidas o resistentes a sequías y plagas, actualmente se está  ensayando la modificación del genoma de algunas plantas comestibles de manera que produzcan ciertas proteínas inmunogénicas (antígenos) del patógeno. De esta forma, cuando las plantas son ingeridas, desencadenan la respuesta inmune que confiere inmunidad contra los agentes patógenos específicos. A través de este procedimiento el tejido vegetal puede emplearse como vacunas comestibles para seres humanos y otros animales.
Se ha demostrado que esta idea es viable usando diversas proteínas bacterianas y virales. De hecho, hace ya algunos años que se producen diversos antígenos en plantas modificadas por ingeniería genética.
En muchos casos, se ha demostrado que los antígenos expresados en plantas transgénicas han inducido respuestas inmunes cuando fueron administrados tanto con inyecciones, como por vía oral en animales de laboratorio. También dieron buenos resultados las pruebas clínicas realizadas en voluntarios humanos en las cuales los antígenos consumidos por vía oral a partir de tejido vegetal fueron capaces de inducir una importante respuesta inmune. Por esta razón se considera que las vacunas preparadas en plantas tienen un gran potencial.

¿Como se hace una vacuna comestible?
Debido a que en las plantas es posible expresar genes de cualquier origen, inclusive aquellos provenientes de virus o de bacterias que desencadenan una respuesta inmune en humanos y otros animales, estos organismos pueden ser usados exitosamente como fábricas de vacunas. Los pasos a seguir para la obtención de una vacuna comestible, se resumen en la siguiente imagen y se explican a continuación:

Fig. 1: Pasos para la obtención de una planta transgénica que expresa un antígeno y que,
al ser consumida, aporta inmunización.

Paso 1 y 2:
identificación de la proteína antigénica de un virus o  bacteria capaz de desencadenar una respuesta inmune, y aislar el gen que lo codifica. A continuación se clona (inserta) dicho gen junto a otro que le confiere resistencia a algún antibiótico en un vector (por ejemplo, un plásmido) y se introduce en bacterias, para obtener múltiples copias. El plásmido con el gen que codifica para el antígeno debe ser transferido a las células vegetales. Los métodos que se emplean para transformar plantas pueden ser: el bombardeo con microproyectiles o la transformación mediada por la bacteria Agrobacterium tumefaciens  (ver Cuaderno Nº 28).

Paso 3:
se realiza el reconocimiento y aislamiento de las células transformadas, es decir, aquellas que sobrevivieron en un medio que contiene antibiótico, por poseer el gen que les confiere resistencia a ese medicamento específico. La presencia del gen de resistencia al antibiótico indica que también el gen de interés entró en las células vegetales.

Paso 4:
las células vegetales se multiplican y se obtienen masas de células (callos) que se cultivan en medios nutritivos con hormonas. De esta forma se estimula el crecimiento de raíces y tallos que dan lugar a plantas completas, un proceso denominado organogénesis.

Paso 5: Finalmente, se obtienen plantas que expresan el antígeno en su parte comestible (por ejemplo el tubérculo en las papas). Las plantas transgénicas obtenidas  se pueden multiplicar para obtener un gran número de ellas, mediante la técnica de  micropropagación (ver cuaderno Nº 35 y Nº 56).
Un parámetro importante a tener en cuenta es la elección de la planta a transformar, ya que debe ser simple de cultivar, de crecimiento rápido y preferentemente, debe ser ingerida cruda ya que el calor podría disminuir la capacidad de inmunización.

Algunas vacunas en desarrollo
Actualmente, los sistemas de producción de fármacos a partir de proteínas recombinantes emplean bacterias, levaduras y células de mamífero en cultivo.
Por el momento, la mayoría de las vacunas comestibles se encuentran en proceso de desarrollo y evaluación, por lo que se deberá esperar un tiempo para que estos productos se encuentren disponibles en el mercado. Se espera que dentro de un tiempo las papas, los tomates, las bananas, la lechuga y la espinaca puedan prevenir enfermedades como la diarrea infantil, la hepatitis B y E, el SIDA, la rabia y la fiebre aftosa, entre otras.

A continuación, se mencionan algunos ejemplos de vacunas comestibles:

Tomates
Los científicos desarrollan vacunas contra el SIDA y la hepatitis B en tomates. A diferencia de las vacunas comestibles generadas en papa, los tomates se consumen crudos, lo que evita la pérdida de su potencial terapéutico durante la cocción. Estas vacunas comestibles han sido probadas en animales, con buenos resultados: los ratones que comieron raciones con estos tomates-vacunas desarrollaron una respuesta inmune contra las proteínas virales introducidas en la vacuna. Sin embargo, aún faltan los ensayos en humanos, lo que demandará varios años.
Durante 2005 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, se publicaron los resultados de la modificación genética de plantas de tomate que servirían como vacunas para prevenir el SARS (Síndrome Respiratorio Severo Agudo), una enfermedad contra la que aún no existen vacunas. Estas plantas anti-SARS producen un fragmento de una de las proteínas del virus que causa el SARS, llamada S1. Para determinar la eficacia de la vacuna, los científicos alimentaron a ratones de laboratorio con estos tomates y determinaron que los ratones produjeron anticuerpos específicos contra la proteína S1.
Otro grupo de investigación desarrolló tomates transgénicos contra el virus Norwalk que provoca una enfermedad gastrointestinal común en el mundo desarrollado, pero que en los países en desarrollo es causa frecuente de muerte por diarrea y deshidratación, sobre todo en niños. La vacuna consiste en píldoras que contienen el polvo seco obtenido de los tomates transgénicos.

Papas
La hepatitis B es una enfermedad vírica que mata cada año a un millón de personas en todo el mundo, a pesar de la existencia de una vacuna inyectable efectiva. El Roswell Park Cancer Institute de Buffalo (EEUU) ha ensayado con éxito en humanos papas transgénicas transformadas con una proteína de la cubierta del virus de la hepatitis B, que funciona como una vacuna contra esta enfermedad. En el estudio se administró papa transgénica en trocitos por vía oral a los voluntarios, encontrándose una marcada respuesta inmune al virus de la hepatitis B en un 60% de los casos. Estos resultados se han logrado sin emplear las substancias coadyuvantes que normalmente llevan las vacunas orales, con los que presumiblemente se incrementaría aún más la eficacia del método nuevo. Según los autores, los siguientes pasos serán congelar y desecar las papas transgénicas para encapsular la vacuna recombinante en comprimidos de gelatina.

Bananas
Un grupo de Estados Unidos está desarrollando bananas que vacunan contra la hepatitis B. Los científicos aseguran que el costo será muy inferior al de la vacuna actual. Si bien este fruto es de fácil ingesta, se está pensando en administrarlas en forma de pasta, debido a que el fruto madura rápidamente.
Otro grupo de investigadores de la Universidad de Ciencias de la Salud en Bethesda, Maryland, anunció que está desarrollando una vacuna comestible contra las formas más virulentas de la bacteria Escherichia coli, entre las que se encuentra la temible cepa E. coli O157:H7. Estas bacterias, debido a las toxinas que producen, causan diarreas hemorrágicas y son responsables del síndrome hemolítico urémico, caracterizado por deficiencia renal, daño cerebral y a veces la muerte. Los investigadores transfirieron una versión modificada del gen que produce una de las toxinas a plantas de tabaco. Esta vacuna resultó efectiva en ratones. El próximo paso en la investigación será pasar los genes bacterianos a cultivos comestibles como bananas o maíz, para probarlos en humanos y en otros animales.

Alfalfa
En la Argentina, la fiebre aftosa  causa daños económicos y pérdidas de mercados internacionales, es por ello que se pretende erradicarla definitivamente. El Instituto de Virología del INTA Castelar está desarrollando una vacuna para la fiebre aftosa mediante la utilización de plantas de alfalfa transgénica para transformarlas en "vacunas comestibles para ganado".
Se realizó mediante la introducción de la proteína VPI -que es la provoca mayor respuesta inmune- en plantas de tabaco. Los extractos de las plantas transgénicas inoculados a ratones generaron inmunidad contra la enfermedad. Sin embargo, el objetivo final es desarrollar una nueva generación de vacunas para los bovinos. Para ello, se debe superar un problema importante, puesto que en los rumiantes, debido a su digestión particular, la proteína viral ingerida sufre distintos procesos de degradación y no alcanza a generar un adecuado proceso inmunogénico que proteja al animal contra la enfermedad. Los estudios continúan con cerdos, que al tener una digestión proteica más simple, permiten que la proteína VPI incorporada a la alfalfa transgénica genere una protección adecuada contra la aftosa. De alcanzarse este objetivo, el INTA hará una nueva contribución en la lucha actual contra esta enfermedad.

Las ventajas de las vacunas comestibles
Actualmente, la vacunación a gran escala enfrenta una serie de dificultades: por un lado los altos costos de las vacunas y por el otro el riesgo de que la distribución en lugares remotos y de difícil acceso no sea adecuada. Es por ello que la Organización Mundial de la Salud ha recomendado en diversas ocasiones buscar vacunas alternativas para disminuir los costos y los problemas de conservación y distribución. En relación a esto, las ventajas de las vacunas comestibles son enormes, ya que las plantas pueden ser cultivadas localmente, utilizando para ello los cultivos tradicionales de una región. Éstas subsanan, además, los problemas del transporte y la conservación, ya que ambos se llevarían a cabo como se procedería normalmente con esos vegetales.
Otra ventaja de esta forma de inmunización aún en experimentación, es que las vacunas comestibles serían estables a temperatura ambiente, económicas y podrían ser administradas en forma oral, lo que evitaría los molestos pinchazos y, más importante aún, el uso de jeringas no esterilizadas que aún ocurre en algunos países.  
 
 

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